2023年10月31日，中国医学科学院药物研究所陈乃宏团队在国际杂志Autophagy《自噬》）在线发表了题为“CKLF induces microglial activation via triggering defective mitophagy and mitochondrial dysfunction”（CKLF通过诱导线粒体自噬缺陷与功能障碍激活了小胶质细胞）的研究论文。
小胶质细胞是脑内驻留的免疫细胞，其功能状态受多种细胞因子的调控。趋化素样因子1（CKLF1）是我国科学家克隆发现的CC类趋化因子，是缺血性脑卒中的潜在治疗靶点。该基因在健康成年鼠脑内无表达，仅可经缺血性损伤而诱导表达，升高的CKLF1可快速激活小胶质细胞，加重炎症反应。但CKLF1是如何激活小胶质细胞的机制尚不清楚。
该研究发现CKLF1活性肽段C27可诱导小胶质细胞发生线粒体自噬，但与传统的线粒体自噬功能不同，C27诱导的线粒体自噬不仅使线粒体膜电位降低，而且线粒体DNA拷贝数也显著减少，表明C27诱导的线粒体自噬并不能维护线粒体功能。线粒体自噬包含两个步骤，分别是线粒体自噬体的形成和线粒体自噬体被溶酶体的降解。该研究发现虽然C27促进了线粒体自噬体的形成，但却阻碍了线粒体自噬体与溶酶体的融合，进而导致线粒体自噬体的蓄积。受损的线粒体释放了过量的DNA，激活了cGAS-STING通路，从而导致小胶质细胞的激活。深入研究发现，C27可使细胞内的溶酶体酸化功能减弱，造成线粒体自噬体不能充分被降解。上述研究结果表明CKLF1诱导的线粒体自噬缺陷和功能障碍是卒中后小胶质细胞激活的重要机制，提升卒中后小胶质细胞的线粒体质控策略对缺血性脑卒中的治疗具有重要的价值。
图. CKLF诱导的线粒体自噬体与溶酶体融合障碍激活了小胶质细胞
本研究得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程 (2021-I2M-1-020)，国家重点研发计划 (2022YFC3500300)和国家自然科学基金(U2202214)等经费支持。王洪蕴和叶君锐为论文的共同第一作者，楚世峰副研究员、张钊副研究员和陈乃宏研究员为论文的共同通讯作者。
论文链接：https://www.tandfonline.com/eprint/DBCQRYEIISQJPPJBN4TP/full?target=10.1080/15548627.2023.2276639
